窓際さんのお勉強な日々

こそっと論文読んで、こそっとメモ

今更ながらUPLIFT試験読んでみた(前回記事の補足として)

 前回、UPLIFT試験がセカンダリアウトカムで死亡率の低下を示したことをサラッと紹介しました。(メーカー後援の研修会や呼吸器系の書籍なんかでもそんな風に紹介されています)

 前回記事で明かしたように、ベーリンガー大嫌い病(MRさん個々人がではなく、組織としての会社がという意味ですので)の発作が起きたので、読んでみることにしました。

 「どの程度の死亡率の低下がいつの時点でみられたのか?」(そもそも死亡率低下が眉唾な予感がしたので)と「その結果は信頼に値するのか?」の二点を確認したかったわけです。

 

 では、お題論文を(UPLIFTは後付け解析の試験がいっぱいあるので)

A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. - PubMed - NCBI

PMID: 18836213

 

 先ずは論文の臨床疑問の定式化をば

P:40歳以上のCOPD患者、FEV1(1秒率)70%以下、FVC(努力肺活量)70%以下

E:チオトロピウム18μg(スピリーバハンディヘラー🄬のこと)

C:プラセボ

O:(主)気管支拡張薬を使用する前に測定されたFEV1の減少率、気管支拡張薬を使用する前に測定されたFEV1の減少率

 (副)FEV1の二重盲検治療終了後1日目から30日目までの衰退率(気管支拡張薬使用前後)FVCの30日から4年間の衰退率(気管支拡張薬使用前後)SVC(肺活量)の30日から4年までの衰退率(気管支拡張薬使用前後)SGRQCOPDの疾患特異的QOLスコア、症状、日常生活の活動、生活への影響で評価、0~100点、得点高いほど重症)総スコアの減少率FVCの二重盲検治療終了後1日目から30日目までの衰退率(気管支拡張薬使用前後)、最初の悪化までの時間、COPDの有症状期間(患者人年)、1回以上の症状悪化をきたした患者の割合、COPD悪化による入院までの期間と人数と割合、試験開始後(1,6,12,18,24,30,36,42か月)のFEV1とFVCとSVC(気管支拡張薬使用前後)、試験開始後(1,6,12,18,24,30,36,42か月)のSGRQ、1440日(試験終了後)と1470日(試験終了後30日)での全死亡と下気道疾患死、重篤な有害事象

 (途中で変更削除された副次アウトカム)SVC二重盲検治療終了後1日目から30日目までの衰退率(気管支拡張薬使用前後SGRQの総スコア死亡率

  *赤字は元々(2005年9月)設定されていた副次アウトカム、黒字は試験終了間際(2013年9月)で変更追加された副次アウトカム

 

研究の形式:ランダム化プラセボ対照二重盲検比較試験

試験の期間:4年(1440日)

 

 はい、副次アウトカム(セカンダリアウトカム)の入力だけで疲れました。どうみても有意差が元々設定されていたアウトカムでつかなかったので、いっぱいアウトカム設定して無理やり有意差がつくアウトカム探してます。本当にありがとうございました。

 *実は統計解析方法も共分散解析から分散解析に変更されていますが、理由と正当性がわかりません(´;ω;`)

 本来ならここで「読む価値なし」と判断するのが妥当だと思うのですが、有名論文なので先に進めます。(ベーリンガー嫌いが絶賛加速しました。もう読みたくない

 書く気力も失いましたが、主要アウトカム(プライマリアウトカム)に有意差はありませんでした。(薬使おうが使うまいが肺機能の低下する速度は一緒!)FEV1の値はスピリーバ群の方がよかったので、使うことで呼吸は楽になると思います。(但しセカンダリアウトカムなのであくまで仮説)

 その他有象無象の有意差出すためだけの後付けアウトカムに興味はありませんので、本題の死亡率についてみていきたいと思います。

 1440日(試験終了後)で「921 patients died: 14.4% in the tiotropium group and 16.3% in the placebo group (hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.76 to 0.99).」(ARR=1.9%、NNTは4年で53人)、1470日(試験終了30日後)「941 patients died: 14.9% in the tiotropium group and 16.5% in the placebo group (hazard ratio, 0.89; 95% CI, 0.79 to 1.02)」とあります。1440日で有意差をもってスピリーバ群で死亡率が減っていますね。よかったね。30日もすると差はみられてないので、偶然誤差じゃねぇの?としか思えません。

 あと重篤な有害事象で「致死的有害事象の割合」があるのですが、どんだけ多重検定する気なの?仮説生成だからと言ってセカンダリアウトカム設定しすぎ(しかも後付け)でしょ。こちらのアウトカムでは 「381 patients (12.8%) in the tiotropium group and 411 (13.7%) in the placebo group (hazard ratio, 0.84; 95% CI, 0.73 to 0.97)」とあり、有意差が出ています。もう、どうでもいいです。数字遊びでたまたま有意差出た程度のアウトカム(ARR=0.9%、NNTは4年で112人)に興味はありません。死亡を減らすというなら、死亡をプライマリアウトカムにして再度試験してください。

 

では、最初の僕自身の疑問に戻りましょう。

・「どの程度の死亡率の低下がいつの時点でみられたのか?」→見るアウトカム次第だが4年でNNT=53か112。ただしその30日後には有意差はなくなる程度のわずかな差。

・「その結果は信頼に値するのか?」→上記アウトカムは試験の終了間際(解析段階)で追加されており、とても信頼できるものではない。

 

UPLIFT試験で死亡率の低下がみられた」って宣伝真に受けてました。恥ずかし~。

一次情報にあたって自分で評価することがいかに大切かってことですね。

UPLIFT試験の解説をしたブログはいくつもありますが、有意差の出た死亡アウトカムが後付けだって指摘してるの見た覚えがない(;´・ω・)←全部見たわけではない。

https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00144339

上記リンクの2013.10.22がアウトカム変更が行われた時点になります。(2013.9に申請して2013.10に承認された。上の表記と日付が異なるのはそのためです)

 

そのうち僕のベーリンガーインゲルハイム社嫌いを決定づけたダビガトランについても記事にできたらな~とは思っています。(←記事を書くと約束できないほどの怠け者)

 

書いた本人が読み返すのも億劫なほどの駄文・乱文にお付き合いいただきありがとうございました。