窓際さんのお勉強な日々

こそっと論文読んで、こそっとメモ

7/29居酒屋抄読会の開催報告

7/29に梅田で居酒屋抄読会を開催してきました。

 

開催の告知は以下からお願いします。

7/29(土) 第5回居酒屋抄読会ツイキャス配信のご案内 - pharm-niiyan’s diary

7/29(土) 第5回居酒屋抄読会ツイキャス配信のご案内 - リンコ's ジャーナル

【告知】7月29日土曜日に居酒屋抄読会を開催します! - 窓際さんのお勉強な日々

 

録音は以下から聞くことができます。

twitcasting.tv

はい、既に何回やったかまともに数えていません。

なお、今月8/26に予定していた居酒屋抄読会in名古屋は参加者が集まらなかったため延期することになりました。

お声がけさせていただいた皆様、大変申し訳ありません。

 

みやQ先生から、参加報告をいただいております。宜しければご一読ください。

平成29年7月29日 居酒屋抄読会参加報告 - 「くすりや」の「現場」

更に今回はファーマトリビューンさんがきてくださいましたので、参加報告記事も貼っておきます。

t.co

お題論文はコチラ

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa052771

P:症候性膝関節炎のある患者
E:グルコサミン1500mg、コンドロイチン1200mg、グルコサミン+コンドロイチン、セレコキシブ200mg
C:プラセボ
O:24週後の膝関節痛20%減少(臨床的に優位ととれる改善は15%程度)

 今回は5アームという多岐にわたる比較試験の論文です。アメリカの公的機関がバックについた試験だけに批判的吟味でも大きな問題ない感じでしょうか。(もともと20%は脱落する前提の試験なので脱落率については議論の余地があるかもしれません)

 結果はプラセボでも60%の患者さんが改善、一番改善者の割合が多いセレコキシブで70%とプラセボ群の反応率の良さが目につきます。(グルコサミン、コンドロイチン、両者の併用は有意差が出ませんでした)

 もうプラセボフリスクでも、栄養ドリンクでもなんでも)でよくね?みたいな感じになりました。こんなご意見もいただきました。

f:id:zuratomo4:20170810001928p:plainいっつん@aitataitachan
単に活動量が増えて筋力が増強した場合に痛みが減少するケースもあるので、痛みがとれた要因として、下肢筋力や柔軟性、活動量などの変化についても気になりますね。

 

 患者さんへの適用を考えるなら、情報を集めることから始める必要があると思います。(体重、運動量、日々の生活への痛みの影響、現在の受診・服用歴など)太ってるなら痩せるってのが膝への負担軽減には有益でしょうから(;´・ω・)

 

 高いプラセボ反応率によって、海外で市販されている薬(例:Fluoxetine、Lurasidoneなど)であっても治験でこける案件が多い精神科ではプラセボ効果は笑えないほどの効果を示します。

 プラセボ効果そのものを測定することは極めて難しいのですが、プラセボ効果と未治療を比較した試験を集めたコクランレビューがありますので紹介します。

Placebo interventions for all clinical conditions | Cochrane

全文はこちらから

http://www.rima.org/web/medline_pdf/placebointerventions.pdf

P:健康上の問題を抱えた人

E:プラセボ

C:未治療(プラセボも受け取らない)

O:主観・客観的な医療状況の評価(二値的、連続変数的)

 

 結果のSoF表より抜粋

All clinical conditions (binary outcomes) RR 0.93 (0.88 to 0.99)  No. of participants (studies) :6041 (44)  Quality of the evidence:Moderate

All clinical conditions (continuous outcomes) SMD -0.23 (-0.28 to - 0.17) No. of participants (studies) :10,525 (158) Quality of the evidence:Moderate

 

Quality of the evidenceがModerateと割と高い確信性をもって有意差が出ています。プラセボ効果、本当に侮れない(;´・ω・)

 

以上が居酒屋抄読会の開催報告と追加説明になります。

報告が遅れましてすみません。

 

 

 

7月29日土曜日に居酒屋抄読会の為の周辺情報

 7月29日土曜日居酒屋抄読会にむけて、関節痛に対するコンドロイチンやグルコサミンの効果を検討した臨床試験などを紹介していきたいと思います。

 

 グルコサミンやコンドロイチンといえばCMでも流れているので、健康食品のイメージが強いのではないでしょうか?

こうした健康食品で信頼できる情報はどうやって手に入れてますか?

検索エンジンで単純に「グルコサミン」とか「コンドロイチン」って入力していませんか?追加で入力してもせいぜい「効果」くらいでしょうか?

臨床試験」ってそれっぽい単語を入力しても、大半が『臨床試験で効果がみられました!』なんて引用文献の一つも明示していない怪しげなサイトしか引っかかりません。

 

 こうした健康食品を調べる際、個人的にお勧めしているのは以下のサイトになります。

hfnet.nih.go.jp

 

 検索の最中に面白い文書を見つけたので貼っておきます。日本語で読みやすいと思いますので、以下の文書を読むよりラクチンだと思いますので、お疲れの方は以下のリンクからどうぞ!

http://pha.jp/shin-yakugaku/doc/43_3_44-48.pdf

 

 関節炎に関しては、すでに多くの臨床試験が行われているため多くの論文が発表されています。多くの研究結果があるということは、メタ解析(複数の研究を統合して解析する手法)の論文の存在が期待されます。はい、もちろんありました!メタ解析の論文を期待するなら、できれば手法的に信頼度の高いコクランレビューの論文がないか確認したいところ!モチロン、見つけましたよ!(コンドロイチンの論文、全文フリーでございます)

 Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 28;1:CD005614. doi: 10.1002/14651858.CD005614.pub2.

PMID: 25629804 

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD005614.pub2/full

P:いずれかの関節に変形性関節症を患っている成人

E:コンドロイチン

C:プラセボ、NSAIDs、オピオイド、グルコサミンなど

O:(有効性)

  ・疼痛スコア(0~100):コンドロイチン群で10% 低下 (95% confidence interval (CI), 15% to 6% lower; number needed to treat (NNT) = 5 (95% CI, 3 to 8; n = 8 trials )

(T2 = 0.07; I2 = 70%) (level of evidence, low; risk of bias, high)

  ・WOMAC MCII Pain subscale(疼痛、硬直および機能の自己評価):コンドロイチン群で6% 低下(95% CI 1% to 11%), (RR 1.12, 95% CI 1.01 to 1.24; T2 = 0.00; I2 = 0%) (n = 2 trials, 1253 participants; level of evidence, high; risk of bias, low).

   ・ Lequesne's index (composite of pain,function and disability):コンドロイチン群で8% 低下 (95% CI 12% to 5% lower; T2= 0.78; n = 7 trials) (level of evidence, moderate; risk of bias, unclear

 (安全性)

  ・有害事象:Peto odds ratio of 0.40 (95% CI 0.19 to 0.82; n = 6 trials) (level of evidence, moderate)

〈評価と感想〉

 コンドロイチンを使うと有効であるばかりか有害事象まで減るというコクランからの報告。(2013.11までの結果。RCTのシステマティックレビュー)メタ解析としてはこの報告が新しい部類に入る。コクランだけにシステマティックレビューやメタ解析の手法などに特段の問題はないように見える。しかしFunnel plotでは、コンドロイチンに不利な報告は欠落しているように見える。また統合における異質性も高く、結果の精確さには欠いていると言わざるを得ない。

 

 ここからはコクランの報告が2013年までの研究を集めたものなので、それ以降のものをいくつか紹介します。

 Prevention of Knee Osteoarthritis in Overweight Females: The First Preventive Randomized Controlled Trial in Osteoarthritis AJM August 2015Volume 128, Issue 8, Pages 888–895.e4

http://www.amjmed.com/article/S0002-9343(15)00244-2/abstract

 太った(BMI27以上)50~60歳女性に減量(ダイエットとエクササイズ)、グルコサミン投与の二つの介入比較し、2.5年後の変形性関節症の発症を検討したRCT。(Proof study)以下に示すように予防効果は見られなかった。

 DEP control/glucosamine群(n=204) 発症率13% オッズ比(未調整)0.610 95%CI 0.328-1.135 オッズ比(ベースラインのKellgren & Lawrence gradeで調整)0.591 95%CI 0.313-1.118
 DEP intervention/glucosamine (n=204) 発症率20% オッズ比(未調整)1.010 95%CI 0.579-1.763  オッズ比(調整)0.972 95%CI 0.553-1.710

 

 Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib.

PMID: 25589511  Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):37-44

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25589511

 重度の痛みのある変形性膝関節症患者にグルコサミン500mg+コンドロイチン400mgとセレコキシブ200mgを6か月間で比較した非劣性試験。WOMAC(0~500点で評価)のベースラインからの変化量の差(マージンは-40)で見た結果、非劣性が示された試験。といっても、頓用で1日3gのアセトアミノフェンの服用が認められており、最初の1か月は介入群で服用が多かったとの記載がある。

 

 Effectiveness and safety of Glucosamine, chondroitin, the two in combination, or celecoxib in the treatment of osteoarthritis of the knee.

PMID: 26576862 Sci Rep. 2015 Nov 18;5:16827

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26576862

 変形性膝関節症に対する、コンドロイチン、グルコサミン、グルコサミン+コンドロイチン、セレコキシブの有効性と安全性を比較したネットワーク・メタ解析。

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is srep16827-t1.jpg

上記はFig1であり、白色の部分が疼痛への効果で、灰色の部分が機能を評価したもの。有意差は出ているが、臨床的な有効性については変化量の小ささからすべての介入で疑問が残る。

 

 どれも調べた限り経口投与のグルコサミンやコンドロイチンが「無効」とした報告はないが、疼痛時の対策として痛み止めが使用されており、純粋なグルコサミンやコンドロイチンの効果を見た報告は調べた限り見当たらない。(探し方の問題なので、探せば見つかるはず)

 したがって現時点ではグルコサミンやコンドロイチンを服用することの関節痛低減効果は懐疑的に見る必要があると思う。

 

ここまで長々とお付き合いいただきありがとうございました。

そして、おやすみなさい(この記事作成時、7/18 2:33)

 

 

コクランレビューワークショップの記事を書く過程で見つけたレビュー(アブストのみ)

 偶然見つけたコクランレビューを紹介したいと思います。

最新のものなので、登録してない僕には全文読めないのでアブストのみの紹介になりますので、ご了承ください。

 

 統合失調症治療で抗精神病薬で治療するのですが、単剤が望ましいとはされていますが、単剤ではうまくいかない場合併用療法が選択されることがあります。(電気けいれん療法が使えない施設では抗精神病薬の併用は現実的な治療選択肢になります)

Antipsychotic combinations for schizophrenia

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009005.pub2/full

では、論文の設定している臨床疑問と結果を見ていきましょう。

P:統合失調症患者

E:抗精神病薬の併用療法

C:抗精神病薬の単剤治療

O:(効果)

 ・臨床的改善応答 RR 0.73, 95% CI 0.63 to 0.85; participants = 2364; studies = 29, very low-quality evidence

 ・再発予防 RR 0.63, 95% CI 0.31 to 1.29; participants = 512; studies = 3, very low-quality evidence、高い異質性(I² = 82%)

 ・治療からの早期脱落 RR 0.89, 95% CI 0.73 to 1.07; participants = 3103; studies = 43, low-quality evidence

 ・入院 RR 0.96, 95% CI 0.36 to 2.55; participants = 202; studies = 3, low-quality evidence

 (安全性)

 ・重篤な有害事象による中止 RR 1.05, 95% CI 0.65 to 1.69; participants = 2398; studies = 30, very low-quality evidence

S(study design):ランダム化比較試験、準ランダム化比較試験

データベース:CINAHL, BIOSIS, AMED, Embase, PubMed, MEDLINE, PsycINFO,  registries of clinical trials

調査日: September 2010, August 2012 and January 2016

 

 治療への応答には併用療法の優位性がみられていますが、軒並みlow-qualityで今後の研究次第では結論は容易に変わることが予想されます。さらに、長期試験はなく長期での有効性・安全性を議論するデータはないといったところでしょうか。

 

 

奈良コクランレビュープロトコールワークシ​ョップに行ってきました

 かなり遅くなりましたが、6/24に開催されました奈良コクランレビュープロトコールワークシ​ョップに参加してきましたので、報告したいと思います。(参加者の中に薬剤師が自分一人で寂しかったので、参加者増を勝手に目指しての宣伝目的の記事ですので、興味のない方はソッ閉じをお勧めします)

 NPO法人日本コクランセンターの開催するワークショップで、コクランレビューを書くために必要なタイトルの事前登録を目指して開かれているものです。(10月頃に全手順を網羅したフルワークショップが開催予定です)

 事前課題として臨床疑問を2~5個用意してくることと、Pubmedの超初級を知っておくことが設定されています。(僕は行きの電車の中で考えましたw)

 そもそも、システマティックレビューとは、構造化された疑問(要はPECOと疑問の種類のこと)にフォーカスをあて、似ているが異なる研究を探して、事前に規定された方法で選択・評価しまとめることを指し、通常データとして統合することが可能であればメタ解析を行うものです。

 PICOの設定からレビュー出版までには、他のレビューとの重複を回避するための事前審査があり、メールにてマネージングエディターの評価を受け、その関門を通過後タイトル登録フォームにてレビューグループの評価を受け、そこを合格して初めてタイトルの登録が可能になります。(レビューグループの評価会議は、分野によって開催頻度が毎月~年1、2回であるため、この過程で1~2年かかることもあるとのこと)(また、既報のRCTが複数ないとメタ解析できないため登録はほぼ無理とのこと)

 文献の選択基準となるP(参加者)、E(介入)の定義と研究デザインを決定したら、実際の文献検索に入ります。ここではタイトルとアブストラクトに表記され、他と区別しやすいP(参加者)、E(介入)と研究デザインで検索をかけていきます。検索にはテキストワード(同意語、関連用語、反対語、複数形などの表現、短縮とワイルドカードの使用の可否、インターフェース毎に変わる)と統制語(データベース毎に呼び名ごと変わる。Medline=MeSH,Embase=EMTREE)の両方を使って検索を行います。検索はどのデータベースを何時どのように行ったかを記録しておく必要があります。

 ワークショップではこの後、Revmanを用いたメタ解析体験でした。(ソフトウェアのダウンロードは以下のリンクから。)

RevMan 5 | Cochrane Community

 まずは効果の指標から。性別のような2値変数、血圧のような連続変数、都道府県のようなカテゴリー変数があり、指標の実例としては、2値変数ではリスク比・オッズ比・リスク差があり、連続変数では平均値の差(MD)・標準化された平均値の差(SMD)、生存時間の場合ハザード比で表現します。

統合方法は、1つの真の値があり研究間の差は偶然のバラツキと仮定するfixed effects modelと、研究毎に真の値があり真の値がばらついていると仮定するrandom effects modelがありますが、通常はrandom effects modelを選んだ方が無難です。(感度分析として追加でfixed effects modelをするのはありかと)

 

 で、ここまで約3時間くらいかかって書いてきたのですが、実はここまでの内容を説明した動画がyoutubeにあったりします。よければご覧ください。

www.youtube.com

 

 なお、参加費がコクラン非会員で1万5千円しますので、気楽に参加できる金額ではありませんが、将来コクランレビューを書くことを目指すのであれば、コクランレビューを書いた先達と知り合える貴重な機会ですので、ご一考いただければ幸いです。

 

 今回の記事はここまでになります。次回のワークショップは転職後のタイミングであるため参加できるかは不透明ですが、できる限り参加したいと考えています。最後まで読んでいただき、ありがとうございます。

 

【告知】7月29日土曜日に居酒屋抄読会を開催します!

いつも告知がギリギリだったのですが、今回は少しばかり早く告知します(;^ω^)

 

今回はゲストにりちおさんとみやQ先生を、AHEADMAPから理事の稲生先生をお迎えして、配信したいと思います。

なお、もうお一方ゲストの方が来られるのですが、当日までのお楽しみということで。

総計10名でお送りします。

まだ来てほしいのに呼べていない方がいっぱいいる(´;ω;`)

 

では、早速仮想症例シナリオをば

 

<仮想症例> ひざ痛に悩むご近所のTさん(68歳、女性)

 

貴方はドラッグストアで勤務している登録販売者。

品出しをしているとご近所のTさんが膝をさすりながら歩いて来ました。

貴方「こんにちは。Tさんどうされました?」

Tさん「両膝が痛くてね。冬場には歩けなくなるくらいひどくてね。テレビのCMでグルコサミンやコンドロイチンがいいって言ってたし、友達の知り合いも使ったらよくなったらしいしね。サプリかなんかでいいのあるかな?」

取りあえずサプリや健康食品のコーナーにご案内。

貴方「グルコサミンやコンドロイチンはこのあたりになります」

Tさん「どれもいい値段するのね~。これは120mg、180粒で3360円ね~。こっちは医薬品?5600円?コンドロイチンは1500mg?効果に違いってあるの?やっぱり医薬品がいいのかな?素直にお医者様にかかった方がいいのかしら?あなたはどう思う?」

f:id:zuratomo4:20170707184919p:plain

(画像はイメージ)

貴方「A先生!」

Tさんに断ってから時間をもらい薬剤師のA先生に相談した貴方。

A先生「一緒に調べて考えてみよう」とA先生が以前読んだPharmaTribuneの記事のGoogleなどの検索サイトで日本語による情報検索方法を試してみることにしました。

https://t.co/snRXVMxTNO

調べてみると一次情報も載せているブログもありました。

http://rokushin.blog.so-net.ne.jp/2015-11-09

http://www.rda.co.jp/topics/topics3853.html

「GAIT研究?そんなのあるんだ!」

早速調べてみると、以下の論文に当たりました。

Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/16495392/

PMID 16495392

 

ちゃっかり、シナリオにAHEADMAPワークショップの記事を入れてます(;^ω^)

是非、読んでください。

損はしませんから(特に初心者の方)

 

今回はゲストのりちおさんにちなんだシナリオに仕立てたつもりです。

ご意見ご感想はワタクシのツイッターアカウント(@zuratomo)までお願いします。

 

と、いうわけで読んでみました

さっきの更新であれですが、読んでみましょう。

話題になったあの試験、EMPA-REG OUTCOMEです。

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. - PubMed - NCBI

では、早速論文のPICOから見ていきましょう。

 

P:2型糖尿病患者

(組み入れ)18歳以上、組み入れ時のBMI45以下、治療を受けている場合はHbA1c7%以上9%以下で組み入れの12週間前までの治療内容の変更がない、前治療なしならHbA1c7%以上10%以下、心血管リスクが高い

(除外)一晩の絶食後に> 240mg / dl(> 13.3mmol / L)を超えるコントロールされていない高血糖、ALT・AST・アルカリホスファターゼの正常上限の3倍以上、心臓手術や血管形成術が3ケ月以内に計画されている、GFR<30ml/minの低下、過去2年間の肥満手術および慢性吸収不良を引き起こす他の消化器外科手術、血液疾患または溶血または不安定な赤血球を引き起こす障害(例えば、マラリアバベシア症、溶血性貧血)、過去5年間のがんの病歴(基底細胞癌を除く)および/またはがんの治療、閉経前の女性、インフォームドコンセントの2ヶ月以内に急性冠動脈症候群、脳卒中またはTIA

I:エンパグリフロジン10mgおよび25mg投与1日1回(投与量を違う両群をまとめて解析しているので、I群はまとめて記載しています)

C:プラセボ

O:3点MACE(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中)hazard ratio 0.86; 95.02% confidence interval, 0.74 to 0.99; P=0.04 for superiority(非劣性マージン1.3)

T(研究期間):3点MACEが691人に発生するまで(観察期間の中央値3.1年)

 

二重盲検比較試験の非劣性試験ですね。有名過ぎてあちこちのブログに載ってます。(何番煎じだよってレベルです)

FDA指定のプラセボ対照非劣性試験なので、しっかりした試験といった印象です。

Resultの冒頭に「患者の97.0%が研究を完了し、25.4%の患者が試験薬物を早期に中止した」とありますが、早期中止はイベントの発生には含まれていないので、この食い違いはよくわかりません。(すでに眠いので頭回ってません。批判的吟味も甘々です)

研究薬物を少なくとも1回の投与された患者を対象としていることからFAS解析をもちいています。

図

主要アウトカムの発生がプラセボ群(233例中282例(12.1%))、empagliflozin群(4687のうち490例[10.5%])なので、ARRが1.5、NNTが3年で63といったところでしょうか?(計算あってるかな?)

 

今日のシステマティックレビューの結果のほぼすべてがこの研究によるものなので、効果はいいのですが、結果から削除された有害事象はどうなるのでしょう?

今後SGLT2阻害薬のメタ解析は増えるでしょうが、結果は有名な大規模studyに引っ張られるでしょうから、少なくとも話題に上った有名studyは読んでおくべきでしょうね。

今日は近畿大学studentCASPに参加してきました

お久しぶりです。更新さぼりすぎですね(;^ω^)

 

先週土曜日の第3回奈良コクランレビューワークショップ(たぶん薬剤師の参加者僕だけ)も、先週日曜日の岡山CASPの報告もまだですが、先に本日開催された近畿大学studentCASPの報告をしたいと思います。

 

なお、今日のCASPはワタクシのチューターデビューだったりします(;^ω^)

 

SGLT2阻害薬の有効性(全死亡、心血管死)を評価したシステマティックレビューの論文です。

まずはお題論文をば

Effects of SGLT-2 inhibitors on mortality and cardiovascular events: a comprehensive meta-analysis of randomized controlled trials | SpringerLink

全文URLはこち

http://www.siditalia.it/images/Effects_of_SGLT-2.pdf

事前登録情報は以下のリンク

SGLT2 inhibitors and mortality in type 2 diabetes

 

P:2型糖尿病患者

I:SGLT2阻害薬(ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ertugliflozin)

C:プラセボもしくはほかの治療薬

O:(主要)全死亡 MH-OR 0.70 [0.59-0.83](EMPAREGが78%のウエイトを占める)

     心血管死(本文中では副次に変更されている)MH-OR 0.43 [0.36-0.53] 

 (副次)心筋梗塞 MH-OR [95 % CI] 0.77 [0.63–0.94]

     脳卒中 MH-OR [95 % CI] 1.09 [0.86–1.38]

 (計画にはあるけど報告からは消滅)骨折、ケトアシドーシス

T(研究期間):治療期間が12週間以上

T(試験のデザイン):randomized trials

 

検索されたデータベース、サイト:MEDLINE(2015.11.16まで)、FDA、EMA、clinicaltrials.gov

検索キーワード:dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, ertugliflozin

言語:英語のみ

参考文献、専門家への連絡:記載なし

2人の研究者が独立してデータ抽出、意見対立時は第三者が介入

個々の試験はthe Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of biasで評価

(結果はTable1、randomized trialsを集めたはずなのに×がいくつか散見されるというw。ランダム化や盲検がダメとなっている文献も見てみると二重盲検のRCTとしっかり記載されているというザル評価)

統合された結果はなぜかフォレストプロット(Fig3)に載っていなくて、サブグループ解析(Fig4)に載っている謎仕様。

異質性はグラフにはなく、本文中に「For the principal endpoint, I2 was<0.001, suggesting no relevant heterogeneity」とだけ記載されている謎。

 

謎がたくさんあって結果の解釈が難しいけど、とりあえずEMPAREG OUTCOME読んだらいいんじゃないかな?異質性少ないのと、結果示されてないけどEMPAREG OUTCOME除いても結果の傾向は同じらしいので、効果の大きさはともかく死亡は減る方向で。

なお、事前に計画された有害事象の評価は消えているので何とも言えません。

 

結論としては、EMPAREG OUTCOME読めってことですね。(;^ω^)

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. - PubMed - NCBI